논의

우리 연구는 초산 여성에서 염색체 이상, 주요 선천성 기형 및 단기 및 장기 신생아 결과의 위험과 유의미한 연령 관련 상관관계를 밝혀냈습니다. 특히 상염색체 삼염색체는 모성 연령과 가장 강한 연관성을 보였고, 구순열과 복벽 결손을 제외한 거의 모든 유형의 선천성 기형은 단계적 경향을 보였습니다. 조산율의 유병률은 모성 연령에 따라 U자형 곡선을 나타내며, 25-30세 그룹에서 가장 낮았습니다. 또한, 모성 연령과 자폐증 및 뇌성마비 간의 관계에서도 U자형 곡선이 관찰되었습니다. 흥미롭게도, 다른 장기 결과와는 대조적으로, 우리는 간질 및 열성 경련 사건이 젊은 어머니들 사이에서 더 흔하다는 것을 알게 되었습니다.

더욱이, 고령 산모 그룹은 선천성 염색체 이상과 표현형 기형의 위험이 더 높았으며, 25세 미만의 산모는 구순열과 복벽 결손을 가질 위험이 더 높았습니다. 이러한 결과는 많은 다른 이전 연구들과 일치하며, 낮은 사회경제적 지위, 높은 담배 및 알코올 남용, 조기 무방비 성교와 같은 다양한 환경적 요인이 관찰된 주요 표현형 이상에 기여할 수 있음을 시사합니다 [21,22]. 우리의 데이터는 젊은 어머니의 소득 수준이 주로 Q2-3 수준에 분포하는 반면, 고령 산모는 주로 Q3-4 수준에 속한다는 점에서 이러한 이론을 뒷받침합니다.

또한, 우리는 조산 및 신생아 집중 치료실(NICU) 입원 및 기타 질병이 젊은 산모와 고령 산모 모두에서 더 높았지만, 고령 산모에서의 증가가 더 유의미하다는 것을 확인했습니다. 40-44세 및 ≥45세 환자에서 조산의 조정 위험은 각각 1.6배 및 1.9배 증가했습니다. 미국 및 터키 인구 데이터를 사용한 이전 연구에 따르면, 고령 산모의 조산 위험은 1.35배에서 1.8배까지 다양했으며, 이는 모성 연령이 조산 발생에 영향을 미친다는 것을 나타내지만, 다태임신과 같은 인종 및 기타 요인도 고려해야 함을 시사합니다 [1,5]. 또한, 자궁이 고령 산모와 함께 나이가 들어감에 따라 자궁 혈관 기능 장애 및 자궁근층 수축성에 영향을 미치는 구조적, 분자적 및 세포적 변화가 발생할 수 있음이 제안되었습니다 [23]. 최근 동물 모델을 사용한 연구에 따르면, 노화가 자궁 동맥의 특성을 변화시켜 임신 결과에 영향을 미친다는 결과가 나타났습니다 [24].

우리 연구에서는 강력한 데이터 덕분에 통찰력 있고 일관된 관찰을 할 수 있었습니다. 첫 출산 시 모성 연령의 증가 추세는 전 세계적인 현상이지만, 국가 간에는 눈에 띄는 차이가 있습니다. 예를 들어, 영국과 한국의 데이터를 비교하면 같은 기간인 2017년에서 2021년 동안 한국에서 모성 연령의 평균 증가가 훨씬 가파르다는 것을 알 수 있습니다 [2,25]. 그 기간 동안 영국에서 출산한 어머니의 평균 연령은 2021년 국가 합의에 따르면 30.5세에서 30.9세로 증가한 반면, 한국에서는 통계청에 따르면 31.62세에서 32.62세로 증가했습니다 [2,25]. 이 짧은 기간 동안의 모성 연령 평균의 심오한 변화와 15년간의 장기적인 유아 발달에 대한 누적 데이터는 거의 선택 편향이 없는 온전한 데이터를 가능하게 했습니다. 더욱이, 인구를 여섯 개의 다른 코호트로 나누어 모성 연령의 범위를 좁혀 결과 변수에 대한 영향을 명확히 했습니다.

우리 연구의 또 다른 주목할 만한 특징은 두 번째 또는 그 이후 출산과 관련된 교란 변수를 최소화하기 위해 초산의 결과만 포함하기로 한 결정입니다. 출산 회수가 임신 결과에 미치는 영향은 여전히 논란의 여지가 있는 주제입니다. Bai 등 [26]이 수행한 연구와 같이 일부 연구에서는 출산 회수가 임신 결과에 영향을 미친다고 결론지은 반면, Yimer 등 [27]은 차이가 없다고 제안했습니다. 한 연구에 따르면, 유산, 임신 중절, 조산 등 불리한 임신 결과를 경험한 여성은 이후 임신 기간 동안 더 높은 수준의 불안과 우울증 및 더 낮은 삶의 질을 보였으며, 이는 이후 임신 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다 [28]. 더욱이, 조산, 저체중 출생 및 전치태반과 같은 일부 불리한 임신 결과는 이후 불리한 임신 결과의 예측 인자로 알려져 있습니다 [29,30]. 따라서, 이전 결과에 영향을 받는 것으로 입증된 이후 임신을 제외함으로써 우리는 모성 연령의 영향을 독점적으로 집중할 수 있었습니다.

우리 연구의 추가 강점은 국가 코호트에 포함된 비교적 긴 연구 기간(중앙값 10.4년)에 걸친 자녀의 누적 장기 발달 결과를 평가하고 이를 세분화된 모성 연령 그룹에 따라 비교했다는 점입니다. 몇몇 연구는 신생아의 단기 결과를 조사하거나 자폐증 또는 ADHD와 같은 특정 발달 장애에 초점을 맞췄지만, 모성 연령과 관련된 여러 발달 장애에 대한 긴 연구 기간을 가진 후속 연구는 드뭅니다. 우리 연구에서는 자폐증과 뇌성마비의 위험이 U자형 곡선을 나타내며 모성 연령 그룹인 25-30세에서 가장 낮았습니다. 주목할 점은 이 비율이 낮아지지 않았으며, 대신 신생아 체중을 교란 변수로 추가함으로써 높아졌습니다. 이 관찰은 고령 산모 자체가 자폐증의 위험을 증가시킨다는 이전 연구 결과와 일치합니다 [31-33]. 반대로, 일부 발달 문제의 경도 비율은 신생아 출생 체중을 조정함으로써 상당히 감소했습니다. 예를 들어, 40-44세 모성 연령 그룹에서 뇌성마비의 조정 HR은 비유의미한 수준으로 낮아졌으며, 이는 주로 조산 또는 저체중 출생이 모성 연령 자체보다 뇌성마비 발달에 더 크게 기여했음을 시사합니다.

우리 연구의 마지막 주목할 만한 관찰은 간질 및 열성 경련이 장기적인 결과 측면에서 젊은 연령 그룹에서 더 두드러졌다는 점입니다. 이 관찰은 간질 및 열성 경련의 주요 위험 요인으로 부모의 나이보다는 조산 및 낮은 가계 소득을 식별하는 기존 연구와 일치합니다 [34]. 본질적으로, 우리 결과는 모성 연령과 함께 어머니의 환경적 요인도 장기 발달 결과에 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

우리 연구에는 언급할 필요가 있는 몇 가지 한계도 있었습니다. 첫째, 부성 연령에 대한 정보가 부족했습니다. 많은 선진국에서 부성 연령과 모성 연령이 모두 증가하고 있습니다 [8,25,35]. 여러 연구에서 고령의 아버지가 조산, 구개열, 사산 및 자폐증과 같은 신경 발달 장애의 위험 요인으로 나타났습니다 [8,25]. 반대로, 젊은 부성 연령은 다른 연구에서 복벽 결손의 위험 요인으로 제안되었습니다 [8,25]. 유사하게, 많은 연구자들은 부성 연령이 증가함에 따라 구순열 및 구개열의 위험이 증가하는 반면, 부성 연령이 낮아질수록 복벽 결손의 위험이 증가한다고 보고했습니다 [36]. 따라서 부성 연령은 우리 연구에서 고려되지 않은 중요한 교란 요인이 될 수 있습니다. 또 다른 한계는 우리가 생존 출생아만 포함했기 때문에 선천성 이상 및 기형을 분석할 때 사망 또는 선택적으로 낙태된 태아는 포함되지 않았다는 점입니다. 따라서, 이 연구에서 절대 위험과 발생 건수가 과소평가될 가능성이 있습니다. 마지막으로, 연구 대상 인구에서 임신성 당뇨병(GDM)의 유병률이 특히 높다는 점을 지적할 수 있습니다. 이는 한국의 국민건강보험제도 하에서 100g 경구 포도당 내성 검사를 진행하기 위해 미확인 GDM(예: O24.9)에 대한 코드를 등록해야 하는 필연적인 산과 관행에 기인한다고 가정합니다. 비정상적인 50g 포도당 스크린은 불리한 모성 및 신생아 이환율의 위험 요인으로 널리 인정되지만 [37], 우리 데이터베이스의 비교적 높은 GDM 유병률은 우리의 회귀 분석에 큰 영향을 미치지 않을 가능성이 큽니다.

종합적으로, 우리 연구 결과는 모성 연령의 중요성을 과소평가할 수 없음을 지지합니다. 첫 출산 시 35세 이상의 초산모가 증가하는 추세(특히 한국에서)와 함께, 모성 연령이 자녀의 단기 및 장기 건강에 미치는 영향을 이해하는 것이 중요합니다. 임신 결과에 대해, 우리의 데이터는 다태임신을 포함한 여러 교란 변수를 조정한 후에도 30세 이상의 산모에서 조산과 전치태반이 유의미하게 증가하기 시작함을 명확하게 보여주었습니다. 우리 연구와 유사하게, Kim 등 [38]의 연구도 한국의 고령 여성에서 태아 염색체 이상률이 증가했다고 보고했습니다. 그들은 특히 18번 및 21번 삼염색체의 특성 증가를 강조했습니다 [38]. 이러한 결과를 바탕으로, 더 정확한 잠재적 결과 예측을 위해 진단 도구의 조합과 상담을 고려해야 합니다. 예를 들어, 임신 2분기 초음파 연성 마커는 조산 및 저체중 출생에 대한 단서를 제공할 수 있지만, 염색체 이상에 대한 단서는 덜 제공합니다 [39]. 또한, 고령 산모의 개별적 필요에 맞춘 산전 상담이 고려되어야 합니다. 결론적으로, 우리 연구는 고령 산모에서 태어난 자녀의 장기 발달 문제를 감지하기 위한 정기적인 추적 및 선별 검사의 중요성을 강조하며, 적시 개입이 필요함을 시사합니다.

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